TALIS® (Tadalafil)
INTRODUCCIÓN
Talis® (Tadalafil) es un tratamiento oral para la disfunción eréctil. Talis® es un
inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa del monofosfato cíclico de guanosina
(cGMP) tipo 5 (PDE5) . El tadalafil tiene la fórmula empírica C22H19N3O4 con un
peso molecular de 389,41. La designación química es pirazino[1´,2´:1,
6)piridino[3,4-b)indole-1,4-dione,6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12ahexahidro-
2-metil-,(6R,12aR)-. Es un polvo cristalino que es prácticamente
insoluble en agua y ligeramente soluble en etanol.
Talis® es un comprimido para administración oral. Cada comprimidos contiene
20 mg de tadalafil.
FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCIÓN
La erección peniana durante la estimulación sexual es debida a un aumento del
flujo sanguíneo por la relajación de las arterias del pene y del músculo liso de
los cuerpos cavernosos. Esta relajación del músculo liso esta mediada por la
liberación de oxido nítrico (NO) de los terminales nerviosos y de las células
endoteliales, el cual estimula la síntesis del cGMP. El cGMP determina la
relajación del músculo liso y aumenta el flujo sanguíneo en los cuerpos
carvernosos. La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) potencia la
función eréctil mediante le aumento de la cantidad de cGMP. El tadalafil inhibe
la PDE5 . Dado que se requiere la estimulación sexual para iniciar la liberación
local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafil no tiene efecto en
ausencia de estimulación sexual.
Estudios in Vitro han demostrado que el tadalafil es un inhibidor selectivo de la
PDE5. La PDE5 se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos,
músculo liso vascular y visceral, músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón,
cerebelo y páncreas.
2
Los estudios in vitro han demostrado que el efecto del tadalafil es más potente
sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas. Estos estudios han mostrado
que el tadalafil es más de 10.000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre
las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 Y PDE7 que se encuentran en el corazón, en
el cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético, y otros
órganos, Además , el tadalafil es 700 veces más potente sobre la PDE5 que
sobre la enzima PDE6, la cual se encuentra en la retina y es responsable de la
fototranducción. El tadalafil es más de 9.000 veces más potente activando la
PDE5 que las enzimas PDE8, PDE9 y PDE10 Y 14 veces más potente sobre
la PDE5 que sobre la enzima PDE11A1, una enzima que se encuentra en el
músculo esquelético.
El tadalafil inhibe la actividad de la enzima recombinante humana PDE11A1en
concentraciones dentro del rango terapéutico. El rol fisiológico y las
consecuencias clínicas de la inhibición de la actividad PDE11 en humanos no
ha sido definida aún.
FARMACOCINETICA
INTRODUCCIÒN
En un entorno de dosis de 2.5 a 20 mg, la exposición al tadalafil (medida por el
Area Bajo la Curva) aumenta en forma proporcional con la dosis en sujetos
sanos. Las concentraciones al estado de equilibrio se alcanzan después de 5
días de administrarlo una vez por día, y la exposición es 1,6 veces mayor que
luego de una única dosis. El tadalafil se elimina en forma predominante
mediante por metabolismo hepático, principalmente mediante el Citocromo
P450 3A4 (CYP3A4) .
El uso concomitante de potente inhibidores del CYP3A4 tales como el ritonavir
o ketoconazole resulta en un aumento significativo en los valores del ABC del
tadalafil
ABSORCION Y DISTRIBUCIÒN
Luego de administración de una única dosis , la concentración plasmática máxima
(Cmax) observada de tadalafil se alcanza entre 30 minutos y 6 horas (mediana de 2
horas) . No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafil luego de
3
administración oral. La velocidad y la magnitud de la absorción de tadalafil no se ven
influidas por las comidas, por lo tanto Talis® se puede tomar con o sin las comidas.
EL volumen de distribución luego de administración oral es de aproximadamente 63 L,
lo que indica que el tadalafil se distribuye en los tejidos. En concentraciones
terapéuticas el 94% del tadalafil plasmático se encuentra unido a las proteinas.
Menos del 0,0005% de la dosis administrada se encontró en el semen de sujetos
sanos.
METABOLISMO Y ELIMINACIÒN
El tadalafil se metaboliza predominantemente por el CYP3A4 a un metabolito
catecólico. Este metabolito catecol sufre una amplia metilación y
glucoronidación para formar el metilcatecol y el conjugado
metilcatecolglucorónido, respectivamente. El principal metabolito circulante es
el metilcatecol glucorónido. Las concentraciones del metilcatecol son menos
del 10% de la concentración del glucorónido. La información obtenida de
estudios in Vitro sugieren que los metabolitos no serían farmacológicamente
activos en las concentraciones observadas.
El clearance oral del tadalafil es de 2,5 L/hr y la vida media de eliminación es
de 17,5 horas en sujetos sanos. El tadalafil se excreta predominantemente
como metabolitos, principalmente en la heces (aproximadamente el 61% de la
dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente 36% de la dosis)
FARMACOCINETICA ESPECIAL
Geriatria.- Sujetos varones sanos de 65 años o más, tuvieron un clearance oral
de tadalafil más bajo que sujetos sanos de entre 19 y 45 años de edad. Esto
determinó una exposición (ABC) 25% mayor sin efecto sobre la Cmax. Sin
embargo no se justifica ajustar la dosis basados únicamente en la edad. Sin
embargo se debe considerar que algunos individuos mayores pueden tener
mayor sensibilidad a la medicación.
Pediatria.- El tadalafil no ha sido evaluado en individuos menores de 18 años.
Falla hepática.- En estudios de farmacología clínica, la exposición al tadalafil
(ABC) en sujetos con falla hepática (Clase A o B de Chile-Pugh) fue
comparable a la exposición en sujetos sanos a los que se les administró una
dosis de 10 mg. No disponemos de datos con dosis mayores de 10 mg de
tadalafil en pacientes con falla hepática. Para pacientes con falla hepática
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grave (Clase C de Child-Pugh) la evidencia disponible es insuficiente. Por lo
tanto, los pacientes con falla hepática leve a moderada no debe recibir dosis de
tadalafil mayores de 10 mg y no se recomienda el uso de tadalafil en pacientes
con falla hepática severa.
Falla renal.- En estudios de farmacología clínica en los cuales se usó una dosis
única de tadalafil (5 a 10 mg) la exposición al fármaco (medida por el ABC) se
duplicó en sujetos con insuficiencia renal leve (Cl de creatinina de 51 a 80
mL/min) o moderada (Cl de creatinina de 31 a 50 mL/min). En aquello sujetos
con una enfermedad renal terminal que se encuentran en hemodiálisis , hubo
un aumento del doble de la Cmax y un aumento de 2,7 a 4,1 veces en el ABC
luego de administar una única dosis de 10 a 20 mg de tadalafil .
La exposición al metilcatecol total (tanto libre como conjugado) fue de 2 a 4
veces mayor en pacientes con insuficiencia renal , comparados con controles
normales. La hemodiálisis (realizada entre 24 y 30 horas post-dosis)
prácticamente no contribuye a la eliminación de tadalafil o sus metabolitos.
En un estudio de farmacología clínica (n=28) en el cual se administró una dosis
de 10 mg el dolor de espalda fue el evento adverso limitante en pacientes
hombres con insuficiencia renal moderada. Sin embargo cuando se administró
5 mg , la incidencia y severidad del dolor de espaldas no fue significativamente
diferente que en la población general. En pacientes en hemodiálisis que
tomaban 10 o 20 mg de tadalafil no se comunicaron casos de dolor de
espaldas.
Por lo tanto la dosis de tadalafil se debe limitar a 5 mg una vez por día en
pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en estadio
terminal. En aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada se
recomienda una dosis de inicio de 5 mg una vez por día ; la dosis máxima
recomendada es de 10 mg no más de una vez cada 48 horas. En pacientes
con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis.
Pacientes con diabetes melitus.- En pacientes varones con diabetes melitus a
los cuales se les administró tadalafil a una dosis de 10 mg, la exposición al
fármaco (medida por el ABC) se redujo aproximadamente en un 19 % y la
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Cmax fue 5% más baja que la observada en sujetos sanos. No se considera
necesario ajustar la dosis.
FARMACODINAMIA
Efectos sobre la presión arterial.- El tadalafil administrado a voluntarios
varones sanos no produjo diferencias significativas, comparado al placebo, en
la presión sistólica y diastólica en posición supina (la diferencia de la
disminución media máxima es de 1.6/0.8 mmHg, respectivamente), ni en la
presión arterial sistólica y diastólica con el sujeto de pie (la diferencia de la
disminución media máxima es de 0,2/4,6 mmHg, respectivamente). No se
constató un efecto significativo sobre la frecuencia cardiaca.
Efecto sobre la presión arterial cuando el tadalafil se administra con nitratos.-
En estudios de farmacología clínica se ha demostrado que el tadalafil
administrado en dosis de 5 a 20 mg potencia el efecto hipotensor de los
nitratos. Por lo tanto, el uso de tadalafil en pacientes tomando cualquier forma
de nitratos está contraindicado.
Se llevó a cabo un estudio para evaluar el grado de ineracción entre la
nitroglicerina y el tadalafil, en caso que se necesitara la nitroglicerina en un
situación de emergencia luego de haber tomado tadalafil. Fue un estudio dobleciego,
controlado por placebo y cruzado en 150 sujetos varones de por lo
menos 40 años de edad (incluyendo sujetos con diabetes mellitas y/o
hipertensión controlada y que reciben dosis diarias de 20 mg de tadalafil o
placebo durante 7 días. Se les adminstró a los sujetos una única dosis de 0.4
mg de nitroglicerina sublingual en tiempos pre-determinados, luego de su
última dosis de tadalafil (2,4,8, 24, 48, 72 y 96 horas luego de tomar tadalafil) .
El objetivo del estudio era determinar en que momento luego de tomar tadalafil
no se observa más el efecto sobre la presión sanguínea. En este estdudio se
constató una interacción significativa entre el tadalafil y la nitroglicerina en cada
control hasta las 24 horas. A las 48 horas, de acuerdo a las mediciones
hemodinámicas, no se observó más la interacción entre el tadalafil y la
nitroglicerina, aunque algunos sujetos que habían tomado tadalafil comparados
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con el placebo experimentaron una mayor disminución de la presión arterial.
Luego de las 48 horas , la interacción fue indetectable.
Por lo tanto está contraindicado el tadalafil administrado concomintantemente
con nitratos . Cuando la administración de nitratos es considerada necesaria
desde el punto de vista médico (por ej., en una situación clínica con riesgo de
vida) antes de considerar la administración de nitratos se deben dejar pasar por
lo menos 48 horas luego de la última dosis de tadalafil. En tales circunstancias,
los nitratos se deben administrar bajo supervisión médica cercana con
monitoreo hemodinámico apropiado.
Efectos sobre el stress-test.- El efecto de tadalafil sobre la función cardíaca, la
hemodinamia y la tolerancia al ejercicio se investigó en un único estudio de
farmacología clínica. En este estudio ciego, se reclutaron 23 pacientes con
enfermedad de las arterias coronarias estable y con evidencia de isquemia
cardiaca inducida por el ejercicio. El “endpoint” primario fue el tiempo hasta la
aparición de la isquemia. La diferencia media en el tiempo total de ejercicio fue
de 3 segundos (tadalafil 10 mg menos el placebo), que no es una diferencia
clínicamente relevante. El análisis estadístico demostró que el tadalafil no fue
inferior al placebo en relación al tiempo hasta la aparición de isquemia. Se hace
notar en este estudio que algunos sujetos que recibieron el tadalafil seguido por
nitroglicerina sublingual en el periodo post-ejercicio, se observó una reducción
significativa de la presión sanguínea. Esto es consistente con el efecto
potenciador de la hipotensión producida por los nitratos, descrito para el
tadalafil.
Efecto sobre la visión.- Mediante el test de Farnsworth-Munsell 100-Hue se ha
demostrado que dosis únicas de inhibidores de la fosfodiesterasas producen un
defecto transitorio y dosis dependiente de la discriminación de colores
(azul/verde), con un efecto pico cercano al tiempo del pico de niveles
plasmáticos. Este hallazgo es consistente con la inhibición de la PDE6, la cual
está involucrada en la fototransducción de la retina. Se llevó a cabo un estudio
para evaluar los efectos una dosis única de tadalafil 40 mg sobre la visión
(n=59), no se constataron efectos sobre la agudeza visual, presión intraocular,
o sobre la pupilometría. Revisando todos los estudios con tadalafil las
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comunicaciones de cambios en la visión de los colores fueron raras (<0.1% de
los pacientes).
Efectos sobre las carácterísticas del esperma.- No se han constatado efectos
clínicamente relevantes sobre la concentración del esperma, conteo de
esperma, motilidad o morfología en humanos que participaron de estudios
controlados con placebo en los cuales el tadalafil fue administrado diariamente
a la dosis de 10 mg (n=240) o 20 mg (n=217) durante 6 meses. Además, el
tadalafil no tiene efecto sobre los niveles séricos de testoterona, hormona
luteinizante, o hormona folículo estimulante.
Efectos sobre la electrofisiología cardiaca.- Se evaluó el efecto de una dosis
única de 100 mg de tadalafil sobre el intervalo QT en el momento del pico de la
concentración del fármaco en un estudio randomizado , doble ciego ,
controlado con placebo y tratamiento activo (ibutilide i.v.) y cruzado en 90
voluntarios varones sanos con edades entre 18 y 53 años. El cambio medio
del QTc (correción del QT de Fridericia) para el tadalafil en relación al placebo
fue de 3,5 milisegundos (90%IC=1,9-5,1). El cambio medio del QTc (correción
del QT Individual) para el tadalafil en relación al placebo fue de 2,8
milisegundos (90%IC=1,2-4,4). Se eligió una dosis de 100 mg de tadalafil (5
veces mayor que la dosis más alta recomendada) porque esta dosis determina
una exposición del fármaco similar a las observadas cuando se coadministra el
tadalafil con potentes inhibidores del CYP3A4 o en la falla renal. En este
estudio el aumento medio de la frecuencia cardiaca asociado con una dosis de
100 mg de tadalafil comparado con el placebo fue de 3.1 latido por minuto.
ESTUDIOS CLÍNICOS
La eficacia y la seguridad de tadalafil en el tratamiento de la disfunción eréctil
ha sidod evaluado en 22 estudios clínicos de hasta 24 semanas de duración y
que involucraron a más de 4000 pacientes. El tadalafil cuando se lo administra
a demanda hasta una vez por día, mejora la función eréctil en hombres con
disfunción eréctil.
Diseño del estudio.- EL tadalafil se estudió en la población general con
disfunción eréctil (DE) en 7 estudios aleatorizados, multicéntricos, doble-ciego,
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controlado con placebo y en grupos paralelos. En estos estudios se evaluó la
eficacia primaria y la seguridad de tadalafil durante 12 semanas. Otros estudios
sobre la eficacia y la seguridad del tadalafil en la DE se llevaron a cabo en
pacientes con diabetes mellitus y en pacientes que desarrollaron DE post
prostactectomia radical bilateral.
En estos 7 estudios el tadalafil fue tomado a demanda , a dosis que fluctuaron
de 2,5 hasta 20 mg , una vez por día. Los pacientes eran libre de elegir el
intérvalo entre las administraciones y el momento de la relación sexual. No se
restringieron la comida ni el alcohol.
Se utilizaron varias herramientas de medición para evaluar le efecto de tadalafil
sobre la función eréctil. Por ejemplo se utilizó el dominio de Disfunción Eréctil
(EF) de la “Internacional Index of Erectile Function” (IIEF) y las preguntas 2
(inserción del pene) y 3 (mantenimiento de la erección) del Sexual Encounter
Profile (SEP2, SEP3)
Resultados.- Los dos primeros ensayos de eficacia y seguridad realizados en
los EE.UU. incluyeron un total de 402 pacientes hombres con DE, con una
edad media de 59 años (rango de 27 a 87) . La población fue 78% blanca, 14%
negra , 7% hispana y 1% de otras etnias. Se incluyeron DE de distinta
severidad, etiologias (orgánicas, psicogénicas , mixtas) y con múltiples
condiciones comórvidas, incluyendo diabetes mellitas , hipertensión, y otras
enfermedades cardiovasculares. La mayoría de los pacientes habían sufrido de
DE durante por lo menos 1 año. El estudio A se realizó primariamente en
centros académicos. El estudio B se realizó en la práctica urológica ambulatoria
de la comunidad. En cada uno de estos dos estudios, el tadalafil mejorías
estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en las tres variables
primarias de eficacia (ver Tabla I) . El efecto del tratamiento de tadalafil no
disminuyó con el tiempo.
Ensayos de Disfunción Eréctil en la Población General.- Los 5 estudios de
eficacia y seguridad conducidos en la población general con DE fuera de los
EE.UU. incluyeron 1112 pacientes , con una edad promedio de 59 años (rango
de 21 a 82 años). Esta poblacón estaba integrada por 76 % blancos, 1 %
negros, 3 % hispánicos y 20 % de otras etnias. Se incluyeron DE de distinta
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severidad, etiologias (orgánicas, psicogénicas , mixtas) y con múltiples
condiciones comórvidas, incluyendo diabetes mellitas , hipertensión, y otras
enfermedades cardiovasculares. La mayoría de los pacientes habían sufrido de
DE durante por lo menos 1 año. En cada uno de estos dos estudios, el tadalafil
mejorías estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en las tres
variables primarias de eficacia (ver Tabla II, III y IV) . El efecto del tratamiento
de tadalafil no disminuyó con el tiempo.
TABLA I.- Endpoints promedio y cambio desde la línea de base para las
variables de eficacia primarias en los dos estudios primarios en los
EE.UU.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Efectos de otros fármacos sobre Tadalafil
Inhibidores del citocromo P-450:
El tadalafil es substrato del CYP3A4 y se metabolizan principalmente por esta
via metabólica. Diferentes estudios han demostrado que los fármacos que
inhiben el CYP3A4 aumentan la exposición al tadalafil.
Ketoconazole.- El ketoconazole es un potente y selectivo inhibidor del CYP3A4.
El ketoconazole a la dosis de 400 mg diarios aumenta la exposición de una
única dosis de 20 mg de tadalafil en 312% y la Cmax en 22% , comparado a los
valores de exposición (ABC) de tadalafil sólo. La administración de 200 mg de
ketoconazole aumenta la exposición (ABC) de una única dosis de 10 mg de
tadalafil en 107% y la Cmax en 15% , comparado con el valor de 10 mg de
tadalafil administrado sólo.
Inhibidores de la proteasa.- El ritonavir (un inhibidor del CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19 y CYP2D6) incrementa la exposición de una única dosis de tadalafil
de 20 mg en 124% , pero no produce cambios en la Cmax, comparado con los
valores de 20 mg de tadalafil sólo. Aunque no han sido estudiadas
interacciones específicas, otro inhibidores de la proteasa podrían aumentar la
exposición de tadalafil.
Basados en estos resultados se recomienda que aquellos pacientes que toman
concomitantemente inhibidores potentes del CYP3A4, no deberían exceder la
dosis de 10 mg de tadalafil tomado una vez cada 72 horas.
Otros inhibidores del citocromo P-450.- Aunque no hay estudios de otras
interacciones específicas, otros inhibidores del CYP3A4, tales como al
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eritromicina , el itraconazole, y el jugo de pomelo, pueden aumentar la
exposición del tadalafil.
Inductores del citocromo P-450.:
Diferentes estudios han demostrado que los fármacos que inducen el CYP3A4
puede disminuir la exposición del tadalafil.
Rifampicina.- La rifampicina (un inductor del CYP3A4) a la dosis de 600 mg
reducen la exposición (medida mediante el ABC) de una única dosis de 10 mg
de tadalafil en 88% y la Cmax en 46% , comparado con los valores de 10 mg
de tadalafil sólo. Otros inductores del CYP3A4 como la carbamazepina,
fenitoína, y fenobarbital pueden disminuir la exoposición al tadalafil. No se
recomienda ajuste de la dosis.
Fármacos gastrointestinales:
Antagonistas H2.- Un aumento del pH gástrico luego de la administración de
nizatidina no tiene efectos significativos sobre la farmacocinética del tadalafil.
Antiácidos.- La administración simultánea de un antiácido (hidróxido de
magnesio/hdróxido de aluminio) y tadalafil reduce la velocidad de absorción del
tadalafil sin alterar la exposición (ABC) al tadalafil.
Efecto de Tadalafil Sobre otros Fármacos
Fármacos metabolizados por el citocromo P-450.
El tadalafil no tiene la capacidad de causar una inhibición o inducción del
clearance de fármacos metabolizados por isoformas del citocromo P-450, con
consecuencias clínicamente relevantes. Diversos estudios han mostrado que el
tadalafil no inhibe o induce las isoformas P-450: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, y CYP2E1.
Alcohol.- El tadalafil no afecta las concentraciones plasmáticas de alcohol y el
acohol no afecta las concentraciones plasmáticas del tadalafil. Sin embargo un
consumo sustancial de alcohol (más de 5 unidades) en combinación con
tadalafil puede aumentar el riesgo de signos y síntomas ortostáticos,
incluyendo aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión
arterial de pie, mareos y cefaleas.
Antihipertensivos.-
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Los inhibidores de la PDE5 , incluyendo el tadalafin, son vasodilatadores
sistémicos suaves. Se han realizado estudios de farmacología clínica para
evaluar el efecto de tadalafil sobre la potenciación del efecto hipotensor de
medicaciones antihipertensivas concretas.
Cuando se administran conjuntamente con tadalafil agentes alfa bloqueantes
como la tamsulosina la doxazosina u otros agentes anti-hipertensivos como
amlodipina, metoprolol, bendrofluazida, enalapril o bloqueantes de la
angiotensina II pueden, en mayor o menor grado, potenciar mutuamente su
efecto hipotensor.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir un chequeo médico
apropiado para identificar posibles causas subyacentes , así como opciones de
tratamiento. Antes de prescribir tadalafil es importante tener en cuenta lo
siguiente:
Alfa-bloqueantes:
Se debe tener precaución cuando se coadministran inhibidores de la PDE5 con
alfa bloqueantes. Los inhibidores de la PDE5 , incluido el tadalafil, y los
bloqueadores adrenérgicos alfa son ambos vasodilatadores con efecto
hipotensor. Cuando se usan vasodilatadores en combinación, se puede
anticipar un efecto aditivo sobre la presión arterial. En algunos pacientes el uso
concomitante de estas dos clases de fármacos pueden producir una
disminución de la presión significativa, que puede determinar una hipotensión
sintomática (por ej., desvanecimiento).
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal terminal la
dosis de tadalafil se debe limitar a 5 mg no más de 1 vez por día. La dosis de
comienzo de tadalafil en pacientes con un grado moderado de insuficiencia
renal debe ser de 5 mg no más de una vez por día y la dosis máxima se debe
limitar a 10 mg no más de una vez por día cada 48 horas. En pacientes con
insuficiencia renal leve no es necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática:
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En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada la dosis de tadalafil no
debe exceder los 10 mg. Dado que no se dispone de información suficiente en
pacientes con falla hepática severa, no se recomienda el uso de tadalafil en
este grupo de pacientes.
Uso concomitante de los inhibidores del Citocromo P450-3A4 (CYP3A4):
El tadalafil se metaboliza predominantemente por el CYP3A4 en el hígado. La
dosis de tadalafil se debe limitar a 10 mg no más de una vez cada 72 horas en
aquellos pacientes que toman inhibidores potentes del CYP3A4 tales como el
ritonavir, Ketoconazole e itraconzole.
Precauciones generales:
No se recomienda el uso de Talis?20 (tadalafil) en los siguientes situaciones
hasta tanto no se disponga de mayor información :
· Pacientes en los que no haya transcurrido 90 días desde que sufrieran
infarto agudo miocardio
· Pacientes con angina inestable o aquellos en que la angina ocurre
durante el acto sexual.
· Pacientes con falla cardíaca Clase 2 de la New York Herat Association
en los últimos 6 meses.
· Pacientes con arritmia no controlada, hipotensión (< 90/50 mm Hg,) o
hipertensión no controlada (> 170/100 mm Hg)
· Pacientes que sufrieron stroke en los últimos 6 meses.
Tampoco es recomendado el uso de Talis?20 (tadalafil) en pacientes con
desórdenes degenerativos hereditarios de retina , inclusive retinitis pigmentaria.
Embarazo y lactancia:
El tadalafil no está indicado su uso en mujeres.
Uso pediátrico:
La seguridad y efectividad en menores de 18 años no ha sido establecida.
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CONTRAINDICACIONES
El tadalafil no debe emplearse en caso de alergia o hipersensibilidad conocidas
a tadalafil u otro de sus componentes.
La administración de tadalafil está contraindicada en aquellos sujetos que
reciban tratamiento con nitratos orgánicos, debido al riesgo de potenciación del
efecto hipotensor de estos fármacos.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La dosis inicial recomendada de Talis® (tadalafil) en la mayoría de los
pacientes es de 10 mg , tomados antes de la actividad sexual anticipada. La
dosis se puede aumentar a 20 mg o disminuir a 5 mg , basado en la respuesta
individual y la tolerancia. La frecuencia de dosificación máxima recomendada
es de una vez por día en la mayoría de los pacientes.
Talis® (tadalafil) mejora la función eréctil comparado al placebo hasta 36 horas
luego de una dosis. Por lo tanto, esta información se debe tomar en cuenta
cuando se aconseja al paciente sobre el uso óptimo de Talis® (tadalafil).
Talis® (tadalafil) se puede tomar con las comidas o alejado de estas.
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal terminal la
dosis de Talis® (tadalafil) se debe limitar a 5 mg no más de 1 vez por día. La
dosis de comienzo de tadalafil en pacientes con un grado moderado de
insuficiencia renal debe ser de 5 mg no más de una vez por día y la dosis
máxima se debe limitar a 10 mg no más de una vez por día cada 48 horas. En
pacientes con insuficiencia renal leve no es necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática:
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Chile-Pugh clase A o
B) la dosis de Talis® (tadalafil) no debe exceder los 10 mg una vez por día.
Dado que no se dispone de información suficiente en pacientes con falla
hepática severa, no se recomienda el uso de tadalafil en este grupo de
pacientes.
TOXICIDAD
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Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad:
El tadalafil no es carcinogénico en ratones y ratas cuando se lo administra
diariamente durante 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día.
El tadalafil no es mutagénico en el ensayo de Ames or el test de mutación en
células de linfoma de ratón . El tadalafil no presenta el fenómeno clastogénico
en el test de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos ni en el test
in vivo de micronucleos de rata.
No se detectó efectos de tadalafil sobre la fertilidad, la performance
reproductiva o la morfología de los órganos reproductores en ratatas machos o
hembras a las cuales se les administró dosis orales de tadalafil de hasta 400
mg/kg/día.
En estudios controlados con placebo en individuos humanos varones, a los
cuales se les administraron dosis diarias de tadalafil de 10 mg (n=204) o 20 mg
(n=217) durante 6 meses, no hubo efectos clínicamente relevantes sobre la
concentración del esperma, el conteo del esperma, la motilidad o la morfología.
Además , el tadalafil no produjo efectos sobre los niveles séricos de
testosterona, hormona luteinizante, o hormona folículo estimulante.
Toxicología animal:
Estudios en animales han mostrado una inflamación vascular en ratones, ratas,
y perros tratados con tadalafil. En ratas y ratones se observó necrosis linfoidea
y hemorragia en el bazo, el timo y los ganglios linfáticos mensentéricos cuando
estos animales fueron expuestos a concentraciones de tadalafil de 2 a 33
veces superior a la exposición en individuos humanos que tomaron la dosis
máxima usual de 20 mg.
En perros , se observó una incidencia aumentada de arteritis diseminada en
estudio a 1 y 6 meses con una exposición al tadalafil no-unido de 1 a 54 veces
superior a la exposición demostrada en humanos (por el ABC) a la dosis
máxima usual de 20 mg. En un estudio a 12 meses en perros se observó una
disminución de las células blancas (neutrófilos) y un moderado descenso de las
plaquetas con signos de inflamación (2 perros), con una exposición al tadalafil
de 14 a 18 veces la exposición humana con 20 mg de fármaco. El hallazgo
hematológico revirtió en 2 semanas al retirar el fármaco.